歡迎來到 阿儀網

免費注冊

首頁 | 產品 | 求購 | 資訊 | 專題 | 找廠商 | 打聽 | 人才 | 品牌 | 資料 | 技術文獻 | 展會 | 耗材 | 配件 | 新品 | 促銷 | 書籍 | 招標 | 優質儀器
廣告

癌細胞為啥“老不死”?科學家發現一種關鍵酶,有望開辟抗癌新療法

提供者:上海威正翔禹生物科技有限公司   發布時間:2021/10/20 10:20:36  閱讀次數:54次   進入該公司店鋪

 細胞衰老是指一種穩定的細胞生長阻滯狀態,并伴有形態、生化及表觀遺傳的改變,腫瘤組織惡變常可檢測到衰老細胞的存在。

許多科學家認為細胞衰老對抑制潛在癌細胞增殖具有重要作用,但目也有研究認為,除了抑制腫瘤發生,細胞衰老也可能會促進腫瘤的演進,細胞衰老其實發揮了雙刃劍作用。

因此,深入了解衰老與腫瘤的關系,利用細胞衰老機制對腫瘤的抑制作用,可為腫瘤的治療提供新途徑。

9 月 17 日,在一篇發表在《分子細胞》(Molecular Cell)期刊上的論文中,蒙特利爾大學和麥吉爾大學的研究人員證明一種叫做 HTC(氫化物轉移復合物)的酶復合物可以抑制細胞衰老,這項研究或為癌癥新療法開辟一條新道路。

“有趣的是,這些酶的抑制阻止了列腺癌細胞的生長,這表明 HTC 可能是開發包括列腺癌在內的多種癌癥新療法的關鍵靶點。HTC 可以被某些癌細胞劫持,以改善其代謝,抵抗缺氧環境并增殖。” 蒙特利爾大學生物化學教授、蒙特利爾大學醫院研究中心(CRCHUM)科學家、論文通訊作者之一 Gerardo Ferbeyre 說道。

HTC 發揮作用的原理

細胞衰老是一種廣泛作用的腫瘤抑制機制,其中攜帶致癌突變的細胞由于線粒體功能障礙、氧化應激、DNA 損傷和腫瘤抑制因子激活的慢性狀態而不能擴展。線粒體功能失調是新生細胞對短端粒或癌基因反應的一個標志。線粒體功能障礙相關衰老的特征是 NAD+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,一種轉遞質子的輔酶,它出現在細胞很多代謝反應中,NAD 的氧化形式)/NADH(NAD 的還原形式)減少,活性氧(ROS)增加。因此,了解癌細胞如何克服衰老特征的細胞增殖障礙(包括線粒體功能障礙)很重要。

衰老細胞線粒體功能障礙的起源尚不清楚。在癌基因誘導的衰老(OIS)過程中,一些蛋白質的降解影響細胞增殖所需的各種過程。其中一種蛋白質是信號轉導和轉錄激活因子 3(STAT3),它調節細胞核中的轉錄以及線粒體中的電子傳遞和氧化磷酸化。

STAT3 的線粒體功能是致癌 RAS 蛋白進行細胞轉化所必需的。造血干細胞中 STAT3 的缺失導致線粒體功能障礙、ROS 的過度產生和血細胞的早衰。這些研究表明,STAT3 的線粒體功能可能是防止衰老所必需的。

為了發現彌補線粒體功能障礙的細胞途徑并使腫瘤細胞避免衰老,研究人員使用了幾種細胞衰老模型。研究結果發現,STAT3 缺失誘導的衰老需要 NAD+/NADH 比率降低,這是由 p53 和視網膜母細胞瘤蛋白(RB)腫瘤抑制劑的作用維持的。

p53 和 RB 抑制一種酶復合物,該酶復合物催化代謝循環,將氫化物陰離子從 NADH 轉移到 NADP+,從而再生 NAD+ 并供應 NADPH,經分析,這種氫化物轉移復合物(HTC)由蘋果酸酶1(ME1)、蘋果酸脫氫酶1(MDH1)和丙酮酸羧化酶(PC)組成,可在體外與純蛋白質組裝。

引人注目的是,即使在缺乏 p53 的情況下,抑制 HTC 也會導致腫瘤細胞衰老,揭示了靶向這種新的代謝物的治療潛力。

一些關鍵發現

STAT3 的缺失導致衰老、線粒體功能障礙和低 NAD+/NADH 比率。研究表明,線粒體功能失調和 NAD+/NADH 比率低的細胞無法合成足夠的天冬酰胺和天冬氨酸,但補充 STAT3 缺失細胞 20 mM天冬氨酸只能適度挽救 STAT3 缺失后的增殖缺陷和衰老,并且 NAD+/NADH 比率沒有正常化總之,這些數據表明 NADH 再氧化失敗與細胞衰老的誘導有關。

研究人員還發現,p53-RB 抑癌基因控制著 NAD+ 再生代謝周期。STAT3 的缺失導致 p53 和 RB 腫瘤抑制通路的激活,這兩種通路都是衰老的介質。p53 或 p21 的失活阻止了 STAT3 缺失引起的生長停滯和衰老,有趣的是,p53 失活也恢復了 STAT3 缺失細胞的 NAD+/NADH 比率。總的來說,結果表明 STAT3 缺失細胞中的 p53 或 p21/RB 途徑失活增加了 NAD+/NADH 比率,以維持繞過衰老的細胞的氧化代謝。

那么,HTC 的生物化學和生物物理特性是怎樣的?為了確定 HTC 酶共免疫沉淀所需的區域,研究人員使用了一系列缺失突變體,除了全長 PC 外,還確定來自位置 430–1178 和 1–956 的片段與 MDH1 和 ME1 形成復合物,并繪制了與 PC 和 ME1 共免疫沉淀所需的 MDH1 區域。

研究數據顯示,HTC 酶導致 STAT3 缺失細胞的代謝重編程,以恢復 NAD+ 水平并增加 NADPH,這與抑制衰老表型平行。此外,HTC 過度表達細胞中的丙酮酸優先通過 PC 轉化為 OAA,隨后通過 MDH1 補充 TCA 循環(三羧酸循環,是需氧生物體內普遍存在的代謝途徑)和 NAD+ 再生。總之,這些結果表明 HTC 過度表達細胞的代謝程序與在 p53 失能細胞中觀察到的代謝程序相當,HTC 酶在催化 NAD+ 再生和 NADPH 生成的復合物中起重要作用,以減少氧化應激和繞過衰老。

 

圖|抑制 HTC 會引發衰老(來源:Molecular Cell)

HTC 酶對于防止細胞衰老至關重要。在小鼠胚胎成纖維細胞(MEF)中,HTC 酶的表達與致癌 RAS 的結合阻止了衰老,允許集落形成,誘導小鼠腫瘤形成。此外,研究人員還發現 HTC 酶在列腺癌中的高度表達。HTC 酶的高表達可能允許列腺上皮細胞覆蓋 STAT3 消融引起的衰老,在 60% 以上的人類列腺腺癌中,每種 HTC 酶的染色強度都很高,但在正常列腺或列腺增生癥(BPH)患者中的染色強度較低。總之,這些結果表明 HTC 酶在列腺癌中起著關鍵作用,HTC 可能有助于在缺氧條件下生長的細胞中觀察到的衰老旁路。

有望開發出新型抗癌藥物

整體而言,研究人員證明了繼發于線粒體功能障礙的 NAD 代謝改變可以通過先未被識別的代謝循環來補償,復合物中每種酶的活性中心的接近可能通過每種底物的擴散或通道化加速代謝通量。

各項研究數據表明,HTC 通過繞過或促進逃避細胞衰老而在腫瘤形成中發揮作用。HTC 酶的表達足以使原代小鼠成纖維細胞與致癌 RAS 協同轉化,因此在功能上相當于 p53 的缺失,由于 HTC 酶被 p53 抑制,研究進一步證明,控制代謝是 p53 的主要腫瘤抑制功能。

HTC 提供兩種轉化功能:依賴 NAD+ 再生的永生化和依賴 NADPH 生成的抗氧化活性。這些功能對于缺氧條件下的細胞存活或在乳酸中生長的不能利用 LDH(乳酸脫氫酶)反應再生 NAD+ 的細胞也很重要。HTC 酶在包括小鱗狀肺癌和列腺癌在內的幾種癌癥中的表達呈正相關,因此,靶向 HTC 可用于開發新型的抗癌治療方案。

這項研究也有一些局限性,研究人員表示,p53 失活后 PC 重新定位到胞漿的機制仍然未知。盡管研究人員能夠在體外顯示 HTC 形成的證據,但復雜的組裝效率相對較低,這表明重組蛋白可能缺乏有助于穩定 HTC 復合物的翻譯后修飾。

研究人員提供的證據表明 PC、MDH1 和 ME1 是 HTC 復合物的核心,但卻無法估計它們的學計量比。重要的是,至少有一些 HTC 包含在大于 1 MDa 的復合物中,這表明可能還存在其他成分。

雖然回答上述問題需要進一步探究,但現有發現豐富了腫瘤細胞劫持特定代謝途徑的概念,這些代謝途徑支持增殖和合成代謝反應,同時保護氧化應激。相關研究工作的下一步將是生成酶復合物的詳細高分辨率結構,以便設計能夠調節其功能的藥物。

本文所用圖片及內容均來源于網絡收集整理,僅供學習交流,版權歸原作者所有,并不代表我站觀點。本站將不承 擔任何法律責任,如果有侵犯到您的權利,請及時聯系我們刪除。

來源:生物探索

科研實驗中,細胞的體外培養一直是一個重要環節。細胞要養好,就要用好血清,如Ausbian®特胎牛血清,它適合各種細胞培養,尤其適合難養細胞,如:干細胞、肝細胞,神經細胞,原代培養、細胞融合、轉染細胞等。

Ausbian®特胎牛血清所有血清出廠,均經過嚴格質控,每個批次附有詳細完整的《檢測報告》,包括:品名,貨號,批號,血源地,生產日期,保質期,pH值、滲透壓、血紅蛋白、總蛋白、球蛋白、IgG、內毒素、無菌檢查(細菌、真菌、支原體)、病毒檢查(如BVD、牛腺病毒、細胞病變效應等)、促細胞生長能力、細胞毒性、BVD-1/2抗體檢查等。

實驗人對于新批次血清,應認真審閱《檢測報告》,做好試用篩選步。(如何看懂《檢測報告》,可登陸“締一生物”官網,留言技術部,得到免費幫助。)

 

它在國內市場經歷十幾年,被眾多科研工業客戶反復選擇,也是細胞典藏等重大項目十幾年的供應品牌.

收藏舉報投訴
 

我要索取聯系方式

優質商品

X射線熒光光譜儀
X射線熒光光譜儀

版權聲明

凡本網注明"來源:阿儀網"的所有作品,版權均屬于阿儀網,未經本網授權不得轉載、摘編或利 用其它方式使用。已獲本網授 權的作品,應在授權范圍內使用,并注明"來源:阿儀網"。違者本網將追究相關法律責任。

本信息由注冊會員:上海威正翔禹生物科技有限公司發布并且負責版權等法律責任。

旗下頻道

色譜儀 光譜儀 反應釜 試驗箱 試驗機 攪拌器 培養箱 離心機 水分測定 氣體檢測 量熱儀 石油儀器 純水器 比表面儀 溫度記錄 流量計 萬用表 顯微鏡 粒度儀 測厚儀 硬度計 酸度計 元素分析 生物試劑 電線電纜 天平衡器 傳感器 食品檢測 壓力儀表 電化學 測厚儀 閥門儀表 電力儀表 干燥設備 藥物檢測
忘忧草社区在线WWW-忘忧草在线播放WWW日本